🧠 مراجعة ليلة الامتحان التفاعلية: أورام الغدة النخامية Pituitary Tumors

بسيطة جداً، بنقسم الأورام دي بالمسطرة لثلاث فئات رئيسية:

• أورام مجهرية Microadenomas: حجمها أقل من 10 مم (أقل من 1 سم).
• أورام كبيرة Macroadenomas: حجمها يتراوح بين 10 إلى 40 مم.
• أورام عملاقة Giant adenomas: حجمها أكبر من 40 مم (أكبر من 4 سم).

مين أكتر نوع بنشوفه في العيادات؟ النسب دي حفظ زي اسمك للامتحان:

التقسيم ده بيعتمد على صبغ الهرمونات داخل خلايا الورم باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية Immunohistochemistry:

• أورام صامتة أو تصبغ Null and LH/FSH staining adenomas: بتمثل أكثر من 50% من الحالات.
• أورام مفرزة للـ ACTH-positive: حوالي 15%.
• أورام مفرزة لهرمون النمو GH: حوالي 15%.
• أورام مفرزة للبرولاكتين PRL: حوالي 9% (خد بالك: النسبة النسيجية هنا تختلف عن النسبة الإكلينيكية للبرولاكتينوما الصريحة).
• أورام مختلطة Mixed GH/PRL adenomas: حوالي 6.5%.
• أورام مفرزة لهرمون الغدة الدرقية TSH: نادرة جداً ~ 1.5%.
• أورام متعددة الهرمونات Plurihormonal: حوالي 1.3%.

• سرطان الغدة النخامية Carcinoma: نادر جداً (من 0.1% إلى 0.4%)، وتشخيصه الأساسي يعتمد على وجود انتشار في الحبل الشوكي أو المخ أو انتشار جهازي Cranio-spinal or systemic metastasis.
• الورم الغدي الغازي Invasive Adenoma: بيحصل بنسبة تصل لـ 40% حيث يغزو الورم الجيب الوتدي Sphenoid sinus أو الجيب الكهفي Cavernous sinus. ده بيزود فرصة ارتجاع الورم Recurrence بعد العملية بنسبة 25% إلى 50% (بنتابعهم بالرنين المغناطيسي MRI).
• الورم العنيف Aggressive Tumor: بيمثل 2% من الأورام الكبيرة، وبيتميز بنمو سريع جداً (زيادة ≥ 20% في القطر الأكبر للورم خلال فترة أقل من 6 إلى 12 شهر).

الجراحين بيحبوا يقسموا الأورام دي عشان يعرفوا هيشتغلوا إزاي:

• تصنيف هاردي Hardy classification:
  • لو الورم صغير ومتناسق وجوه السرج التركي Intrasellar → يعتبر غير غازي Noninvasive.
  • لو مسبب تدمير في العظام Bone destruction → يعتبر غازي Invasive.
• تصنيف كنوسب Knosp classification:
  • بيعتمد على درجة غزو الجيب الكهفي Cavernous sinus involvement.
  • العلامة التشريحية الحاسمة بالرنين: الشريان السباتي الباطن بجانب السرج التركي Parasellar internal carotid artery هو الدليل اللي بنعرف بيه هل الورم غزا الجيب الكهفي ولا لأ. غزو الجيب ده بيقلل جداً من نجاح الاستئصال الجراحي الكامل.

• التعريف: أورام حميدة بتطلع من خلايا Lactotrophs وتفرز هرمون البرولاكتين.
• النسبة: بتمثل 50% من كل أورام الغدة النخامية.
• السن والجنس:
  • في السن من 25 لـ 44 سنة: البنات والستات أكتر بكتير من الرجالة بنسبة 5:1 وتصل لـ 10:1.
  • بعد سن اليأس Menopause: النسبة بتتساوى بين الستات والرجالة.
• الحجم:
  • الأورام المجهرية Microprolactinomas هي الأكثر شيوعاً، ونادراً جداً لما بتكبر وتتحول لـ Macro.
  • النسبة بين الكبير للمجهري Macro : Micro هي 1:8 في الستات (الستات بتكتشفها بدري بسبب لخبطة الدورة)، بينما هي 4:1 في الرجالة (الرجالة مش بيشتكوا غير لما الورم يكبر ويضغط على الأعصاب).

الأعراض بتختلف تماماً حسب المريض مين:

• الستات في سن الإنجاب Reproductive age:
  • قلة أو انقطاع الطمث Oligo-amenorrhea أو قصر الطور الأصفر للدورة Short luteal phase بنسبة (85-90%).
  • عقم نتيجة عدم التبويض Anovulatory infertility.
  • نزول لبن من الثدي تلقائياً أو بالضغط Galactorrhea في حوالي 90% من الحالات.
• الستات بعد سن اليأس Postmenopausal women:
  • غالباً مش هيشتكوا من لخبطة الدورة، وهيجوا بأعراض ضغط الورم Mass effect (صداع وزغللة).
• الرجالة Males:
  • نصفهم (50%) بيشتكوا من أعراض الـ Mass effect: وأشهرها ضعف النظر Visual impairment يليه الصداع Headache.
  • النصف الآخر (50%) بيشتكوا من أعراض نقص هرمونات الذكورة Hypogonadism: زي فقدان الرغبة الجنسية Loss of libido، وضعف الانتصاب Erectile dysfunction، والعقم Infertility.

ازاي نشخص صح ومنقعش في فخ الامتحان؟

• القاعدة الذهبية: حجم الورم في الرنين بيتناسب طردياً مع نسبة البرولاكتين في الدم. لو لقيت ورم كبير والبرولاكتين قليل، فكر في أسباب تانية!
• الأرقام الحاسمة: لو نسبة البرولاكتين أكبر من 200-250 ng/mL → ده 100% ورم كبير Macroprolactinoma.
• فخ التوتر Stress: التوتر (زي شكة الإبرة وقت سحب العينة) ممكن يرفع البرولاكتين من مرتين لأربع مرات لمدّة تقل عن ساعة. لو شاكك في كده، بنسحب العينة عن طريق الكانيولا Cannulated prolactin sampling.
• لو النسبة أقل من 5 أضعاف الحد الأقصى الطبيعي < 5x ULN → لازم تعيد التحليل تاني للتأكيد.

دواعي التحليل When to Evaluate:

1. وجود كتلة في منطقة السرج التركي بالرنين Sellar mass.
2. نزول لبن من الثدي Galactorrhoea (ما عدا الحوامل والمرضعات). ملحوظة: غياب نزول اللبن لا ينفي أبداً وجود المرض!
3. فقدان الرغبة الجنسية أو العقم.
4. لخبطة الدورة أو انقطاعها فجأة في الستات.
5. ضعف الانتصاب أو نقص هرمونات الغدد التناسلية في الرجالة.

• التشخيص الأولي: بنستخدم الرنين الديناميكي بالجايدولينيوم Dynamic gadolinium-based MRI.
• متى نعيد الرنين بعد بدء العلاج بالـ Dopamine Agonists (DA)؟
  • في الـ Macroprolactinomas: بنعيده بعد 3 إلى 6 شهور.
  • في الـ Microprolactinomas: بنعيده بعد سنة واحدة.
• لو المريض مستجيب كويس جداً للعلاج: مش محتاجين نعمل رنين دوري بعد أول سنة.
• متى نعمل رنين سنوي دوري (لمدة أول 3 سنين)؟
  • لو المريض مستجيب جزئياً فقط Partially responsive.
  • لو الورم قريب جداً من عصب البصر Close to the optic chiasm.

• أمراض العظام Bone disease: زيادة البرولاكتين بتعمل هشاشة عظام وبتزود خطر الكسر Fracture risk. لذلك، بنعمل أشعة قياس كثافة العظام Baseline DXA لكل مريض عنده نقص هرمونات جنسية بقاله أكتر من 6 شهور، أو لو فيه عوامل خطورة تانية زي سن اليأس.
• كسل الغدد التناسلية Hypogonadism: بنقيم رجوع وظائف الغدد التناسلية لطبيعتها بعد 6 شهور من رجوع البرولاكتين للمعدل الطبيعي. الوظائف بترجع في 60% من الرجالة، ونسبة أعلى في الستات. وجود كسل كامل في الغدة النخامية Complete hypopituitarism بيقلل فرص التعافي.

العلاج الدوائي هو بطل القصة في البرولاكتينوما:

• العلاج السحري: محفزات الدوبامين DA فعالة جداً في تقليل البرولاكتين، وتحسين الأعراض، وتصغير حجم الورم.
• الدواء المفضل Preferred DA: عقار الكابيرجولين Cabergoline هو الاختيار الأول على الإطلاق؛ لأنه يتميز بـ:
  1. فترة عمر نصف طويلة في الجسم Long half-life (بيتاخد مرة أو مرتين في الأسبوع بس).
  2. كفاءة عالية جداً High efficacy.
  3. قدرة تحمل ممتازة من المريض Good tolerability.
• العلاج الأول: بنبدأ بـ Cabergoline كخط دفاع أول مهما كان حجم الورم أو شدة الضغط على العصب البصري، مع متابعة دقيقة جداً.
• نسبة النجاح: الـ DA بيرجع البرولاكتين لطبيعته في 90% من الأورام المجهرية، و 75-80% من الأورام الكبيرة، وبيصغر حجم الورم في أكتر من 90% من الأورام الكبيرة.

لازم تفهم المريض إن العلاج غالباً طويل الأمد وفرص الشفاء التام بدون رجوع الورم محدودة:

• نسبة الشفاء التام بعد وقف الكابيرجولين هي 32% في الأورام المجهرية و 28% في الأورام الكبيرة.
• في الأورام المجهرية Micro: العلاج بيكون مدى الحياة في الرجالة عشان نحافظ على الهرمونات الجنسية، أما في الستات فممكن نوقفه بأمان بعد سن اليأس Menopause.
• في الأورام الكبيرة Macro: العلاج غالباً مدى الحياة، ومحاولة إيقافه نادراً ما تنجح وبتتطلب متابعة شديدة.

• أعراض بسيطة وشائعة: غثيان وقيء وألم في المعدة Gastrointestinal symptoms، ودوخة وتعب Dizziness and fatigue. (بتقل مع الوقت، وعشان نتغلب عليها بننصح المريض ياخد الدواء قبل النوم و/أو مع الأكل، ونبدأ بجرعات صغيرة ونزودها بالتدريج).
• أعراض نفسية وسلوكية (نادرة ومهمة جداً): اضطرابات السيطرة على الدوافع Impulse control disorders زي الشراء القهري، إدمان القمار، العنف، تغيرات المزاج (اكتئاب أو هوس)، وزيادة الرغبة الجنسية بشكل مرضي Hypersexuality خصوصاً في الرجالة. (لو حصلت، لازم نوقف الدواء فوراً أو نعدل الجرعة).
• تأثيره على صمامات القلب Valvular heart disease:
  • لو المريض هيحتاج جرعة عالية (أكتر من 2.0 ملجم في الأسبوع) لفترة طويلة: بنعمل أشعة موجات صوتية على القلب Echocardiography كقاعدة أساسية قبل العلاج أو في أول شهور منه.
  • بنكرر الـ Echo كل 2-3 سنين لو الجرعة > 2.0 mg/week.
  • بنكرر الـ Echo بعد 5-6 سنين لو الجرعة صغيرة ≤ 2.0 mg/week.

دواعي الجراحة Surgery Indications:

1. فقدان مفاجئ وسريع للنظر بسبب ضغط الورم أو حدوث نزيف مفاجئ في الورم Apoplexy (هنا الجراحة طارئة ومفضلة على العلاج الدوائي).
2. عدم تحمل المريض للأعراض الجانبية للدواء أو مقاومة الجسم للعلاج Resistance/Intolerance to DA.
3. حدوث تسريب للسائل النخاعي من الأنف Spontaneous CSF rhinorrhoea (لازم تصليح جراحي فوراً).
4. عدم تحسن الأعراض البصرية خلال أسبوعين من بدء العلاج الدوائي بجرعات صحيحة.

العلاج الإشعاعي Radiation Therapy:

• بنخليه كحل أخير (خط دفاع ثالث) لو الورم مش بيصغر مع الأدوية، أو فيه بقايا ورم صعب استئصالها جراحياً، أو لو الجراحة ممنوعة طبيباً.
• التقنيات الحديثة زي الإشعاع الموجه المجسم Stereotactic radiotherapy بقت هي الأساس وبنفضلها على الإشعاع التقليدي، إلا لو الورم قريب جداً من العصب البصري أو منتشر في الأنسجة المحيطة.
• تنبيه للمريض: لازم المريض يعرف إن الاستجابة للإشعاع ممكن تاخد عدة سنوات، وممكن يحصل مضاعفات بعد سنين طويلة زي كسل النخامية، إصابة عصب البصر، شلل الأعصاب القحفية، أو أورام دماغية ثانوية. عشان كده المتابعة السنوية مدى الحياة إجبارية!

المرض ده بينتج عن زيادة إفراز هرمون النمو GH وبالتالي زيادة عامل النمو الشبيه بالإنسولين IGF-1:

• العملاقة Gigantism: بتحصل لو الزيادة دي بدأت قبل سن البلوغ وقبل ما تقفل مراكز نمو العظام Before epiphyseal closure (الطول بيزيد جداً بشكل مرعب).
• ضخامة الأطراف Acromegaly: بتحصل لو الزيادة بدأت بعد سن البلوغ وقفل مراكز النمو After epiphyseal closure (العظام بتعرض والملامح بتتغير لكن الطول مش بيزيد).
• السبب الرئيسي (99%): ورم غدي في الغدة النخامية مفرز لهرمون النمو GH-secreting pituitary tumor. وحوالي 70% من الأورام دي بتكون كبيرة Macroadenomas وقت التشخيص.

في 1% فقط من الحالات، المرض بيحصل بسبب أورام خارج الغدة النخامية (هاجرة):

• إفراز هاجر لهرمون النمو Ectopic GH (نادر جداً): الورم برة النخامية وبيفرز GH مباشرة. بالرنين هتلاقي الغدة النخامية حجمها طبيعي أو حتى صغيرة!
• إفراز هاجر للهرمون المحفز لهرمون النمو Ectopic GHRH: الورم برة النخامية وبيفرز GHRH اللي بيروح ينشط خلايا النخامية. ده بيؤدي لتضخم خلايا النخامية بالكامل Secondary pituitary somatotroph hyperplasia وتظهر في الرنين كأنها ورم غدة نخامية كبير!

• معدل الإصابة السنوي: كان زمان بيسجل 3-4 حالات لكل مليون شخص، في الدراسات الحديثة سجل حالة واحدة لكل 100,000 شخص.
• معدل الانتشار العام: ارتفع في دول زي أيسلندا ومالطا لأكثر من 13 حالة لكل 100,000 شخص في الخمس سنين الأخيرة.
• السن والجنس: متوسط السن عند التشخيص هو 40 إلى 50 سنة، وبيتساوى فيه الرجالة والستات. (لكن مرض العملاقة Gigantism بينتشر أكتر في الرجالة).

المرض ده بيمشي ببطء شديد جداً Insidious onset، والتشخيص ممكن يتأخر لسنوات طويلة (كان بيتأخر 20 سنة قبل عام 1990، وحالياً بيتأخر حوالي 5 سنين):

• التغيرات الشكلية (أشهر الأعراض):
  • تضخم كفوف الإيد والرجل Wide hands and feet وتضخم الأصابع لتصبح قصيرة وسميكة Broad, stubby fingers and toes.
  • تغير ملامح الوجه ببطء: وجه مستطيل Rectangular face، أنف عريض وكبير، عظام الخد بارزة، جبهة منتفخة ومستديرة Bulging forehead، وشفايف سميكة.
  • بروز الفك السفلي لبرة Prognathism، اتساع المسافات بين السنان Teeth separation، وعدم تطابق الفكين Jaw malocclusion.
• أعراض عامة غير متخصصة:
  • صداع Headache (بيحصل بغض النظر عن حجم الورم!).
  • تعب وإرهاق شديد Asthenia.
  • زيادة التعرق خصوصاً بالليل Hyperhidrosis.
  • تنميل في الإيدين Acroparaesthesia (غالباً بسبب متلازمة النفق الرسغي Carpal tunnel syndrome).
  • آلام المفاصل Arthralgia (تآكل ميكانيكي غير التهابي) في 30-70% من المرضى.

زيادة هرمون النمو بتدمر أعضاء الجسم التانية، ودي مواضع أسئلة امتحانات مهمة جداً:

• مرض السكر Diabetes: بيحصل في 20-56% من الحالات، أو اضطراب تحمل الجلوكوز في 16-46% من الحالات (لأن هرمون النمو مضاد للإنسولين).
• ارتفاع ضغط الدم Hypertension: في 20-50% من المرضى.
• انقطاع التنفس أثناء النوم OSAS: في 60-80% من الحالات (أكثر شيوعاً في الرجالة بسبب تضخم الأنسجة الرخوة في مجرى الهواء).
• مرض عضلة القلب Cardiomyopathy: تضخم في البطين الأيسر Left ventricular hypertrophy بدون وجود مشاكل في الشرايين التاجية!
• زوائد القولون Colonic polyps: بتوصل لـ 45% من الحالات، وحوالي 24% منها بتكون زوائد غدية Adenomatous ممكن تتحول لسرطان!
• تضخم الغدة الدرقية Goitre.
• كسل الغدد التناسلية والعقم Hypogonadism & Infertility: بيحصل في 50% من المرضى وقت التشخيص، وده لأن زيادة الـ GH والـ IGF-1 بتثبط هرمون الـ GnRH أو بتعمل حالة شبه تكيس المبايض PCOS.

• مرض تضخم الجلد والعظام التجريبي Pachydermoperiostosis بيمثل تشخيص تفريقي مهم جداً.
• حالات مقاومة الإنسولين الشديدة Severe insulin resistance ممكن تظهر بملامح شبه الأكرومايجالي بالرغم من طبيعية هرمون النمو والـ IGF-1 (بيكون معاهم بقع جلدية غامقة Acanthosis nigricans ونسبة إنسولين عالية جداً في الدم).
• فخ السكتة النخامية الشافية Spontaneous Apoplexy: ممكن مريض يشتكي من أعراض الأكرومايجالي الواضحة جداً، لكن لما تحلل تلاقي الـ GH والـ IGF-1 طبيعيين تماماً! ده بيحصل بسبب حدوث نزيف أو موت مفاجئ في خلايا الورم Spontaneous necrosis (apoplexy) أدى لشفاء المريض ذاتياً.
  • السكتة دي غالباً بيصاحبها صداع مفاجئ وعنيف جداً مع شلل في عصب العين الثالث Oculomotor nerve palsy، لكن ساعات بتمر في صمت تام Clinically silent.
  • بالرنين هتلاقي تشوه في شكل السرج التركي Deformation of the sella turcica بالرغم من اختفاء الورم.

التشخيص المعملي بيتبني على ركنين أساسيين:

1. قياس نسبة الـ IGF-1 في الدم:
   • هو التحليل الأفضل للمسح Screening؛ لأن عمر النصف بتاعه طويل في الدم (15 ساعة) ونسبته ثابتة طول اليوم.
   • عكس هرمون النمو GH اللي إفرازه نبضي Pulsatile وعمر النصف بتاعه قصير جداً (14 دقيقة)، وممكن تلاقيه عالي جداً في شخص طبيعي وقت النوم أو التوتر.
   • لو لقيت الـ IGF-1 طبيعي بالنسبة للسن والجنس → ده ينفي تماماً وجود أكرومايجالي نشط.
   • خد بالك: الـ IGF-1 ممكن يرتفع طبيعياً في الحمل والبلوع، وينخفض في حالات السكر غير المنضبط أو الفشل الكلوي.
2. اختبار تثبيط هرمون النمو بالجلوكوز OGTT (التحليل التأكيدي الأقوى):
   • فكرة الاختبار: بنشرب المريض 75 جرام جلوكوز. في الشخص الطبيعي، السكر العالي بيحفز السوماتوستاتين ويمنع الـ GHRH فبالتالي هرمون النمو GH بينخفض تماماً.
   • التشخيص الإيجابي للأكرومايجالي: عدم انخفاض هرمون النمو لأقل من 1 نانوجرام/ملي (أو أقل من 0.4 نانوجرام/ملي بالتحاليل الحديثة فائقة الحساسية) بعد شرب الجلوكوز.

• الأورام الكبيرة Macroadenomas (70% من الحالات): قطرها أكبر من 10 مم. بتظهر بلون مماثل لأنسجة الغدة Isointense في صبغة T1 قبل الحقن، وبتنور جداً Hyperintense بعد حقن الجايدولينيوم. الرنين بيوضح لنا لو الورم طالع لفوق وضغط على العصب البصري Suprasellar expansion، أو نازل لتحت في الجيب الوتدي Sphenoid sinus، أو ممتد للجنب في الجيب الكهفي Cavernous sinus.
• الأورام الصغيرة Microadenomas (20% من الحالات): قطرها أقل من 10 مم. بتظهر مدورة ومحددة كويس، وبتكون باهتة Hypointense في صبغة T1 حتى بعد حقن الصبغة مقارنة بباقي الغدة النخامية الطبيعية اللي بتنور بالصبغة.
• أشكال أخرى: ممكن تلاقي السرج التركي فاضي Empty sella بسبب سكتة نخامية سابقة أو علاج سابق.

الأهداف العلاجية الرئيسية: رجوع الـ IGF-1 للمعدل الطبيعي للسن، وتقليل الـ GH لأقل من 1 نانوجرام/ملي (أو أقل من 0.4 بالتحاليل الحديثة)، وتصغير الورم وتحسين الأعراض والمضاعفات.

خيارات العلاج بالترتيب:

• 1. الاستئصال الجراحي Surgical resection: هو الخط الأول لغالبية المرضى؛ لأنه بيحقق شفاء فوري (بيشفى 75-90% من الأورام الصغيرة، و 40-60% من الأورام الكبيرة).
  • التقنيات المنظارية Endoscopic techniques أثبتت تفوقها بنسبة نجاح 61.5% مقارنة بالميكروسكوبية 40.2%.
  • أشهر المضاعفات الجراحية: تسريب السائل النخاعي CSF leak (بنسبة 2-3%)، كسل الغدة النخامية Hypopituitarism (بنسبة 6-7%)، ومرض السكر الكاذب المؤقت Transient diabetes insipidus (بنسبة 8-9%).
• 2. العلاج الدوائي Medical Treatment: بنلجأ له لو الورم لسه مستمر بعد العملية، أو لو الجراحة صعبة الشفاء فيها.
  • بدائل السوماتوستاتين من الجيل الأول First-generation SRLs: زي الـ Octreotide LAR والـ Lanreotide autogel. دول خط الدفاع الأول دوائياً، ونسبة نجاحهم 55% في التحكم بالمرض و 80% في تصغير الورم. (معلومة للامتحان: لو الورم باهت في صبغة T2 بالرنين Lower T2-weighted signal intensity → ده معناه استجابة ممتازة جداً وانكماش أكبر للورم مع الـ SRL).
  • محفزات الدوبامين Dopamine agonists (Cabergoline): دورها محدود، وبنستخدمها كعلاج أول لو الارتفاع في الهرمونات بسيط جداً، أو بنضيفها مع الجيل الأول من الـ SRL لو الاستجابة جزئية.
  • مضاد مستقبلات هرمون النمو GH receptor antagonist (Pegvisomant): بنستخدمه كخط ثاني لو الجراحة فشلت والمريض عنده مقاومة لعلاج الـ SRL.
  • الجيل الثاني من بدائل السوماتوستاتين Second-generation SRL (Pasireotide): بنستخدمه لو الجيل الأول مفادش وفيه بقايا ورم واضحة وخايفين من نموها.
• 3. العلاج الإشعاعي Radiotherapy: بنخليه كخط دفاع ثالث لو الجراحة والادوية منفعتش. وبنفضل الإشعاع الموجه Stereotactic إلا لو الورم كبير جداً وقريب من العصب البصري.