الملخص الشامل: اضطرابات الدهون في الدم (Dyslipidemia)

بنهاية هذه المحاضرة، يجب أن يكون الطالب قادراً على:

1. تعريف Dyslipidemia في الممارسة السريرية.
2. مناقشة النهج السريري (Clinical approach) للتعامل مع حالة اضطراب دهون.
3. تحديد المعايير التشخيصية لاضطرابات الدهون.
4. وصف أهداف العلاج بدقة.
5. شرح الخطوط المختلفة لإدارة وعلاج Dyslipidemia.

• الدهون (Lipids): مركبات عضوية غير قطبية (Non-polar)، تتميز بعدم ذوبانها في الماء ولكنها تذوب في المذيبات العضوية. تشمل: Triglycerides (TGs)، الفوسفوليبيدات، الستيرولات، والفيتامينات الذوبانية في الدهون.
• البروتينات الدهنية (Lipoproteins): نظراً لأن الدهون كارثة للماء (Hydrophobic)، فإن الجسم ينقلها في الدم عبر معقدات ضخمة غنية بالبروتينات تُسمى Lipoproteins لضمان ذوبانها ونقلها بأمان.
• التركيب الأساسي: نواة مركزية كارهة للماء تحتوي على (Triglycerides و Cholesteryl Esters)، محاطة بغلاف محب للماء يضم (Phospholipids، Free Cholesterol، و Apolipoproteins).

تُقسم حسب الكثافة تصاعدياً من الأقل للأعلى:

• Chylomicrons: الأكبر حجماً، تنقل الدهون الغذائية.
• VLDL (Very Low-Density Lipoproteins): تنقل الدهون الثلاثية المصنعة كبدياً.
• IDL (Intermediate-Density Lipoproteins): مرحلة وسيطة.
• LDL (Low-Density Lipoproteins): الكوليسترول الضار، يحمل معظم الكوليسترول الدوري.
• HDL (High-Density Lipoproteins): الكوليسترول النافع، الأقل حجماً والأعلى كثافة.

• أهمية البروتينات المرتبطة (Apolipoproteins): مثل Apo B-100 (الأساسي في LDL) و Apo A-I (الأساسي في HDL). تعمل كإنزيمات محفزة أو روابط (Ligands) للمستقبلات الخلوية.
• LDL-Cholesterol ("Bad Cholesterol"): غني بـ Cholesteryl Esters ويحتوي على Apo B-100. يلعب دوراً رئيسياً في نشوء وتطور تصلب الشرايين (Atherosclerosis).
• HDL-Cholesterol ("Good Cholesterol"): يحمل 20-35% من كوليسترول البلازما. يقوم بعملية النقل العكسي للكوليسترول (Reverse Cholesterol Transport) حيث يزيل الفائض من الخلايا المحيطية وينقله للكبد للتخلص منه، مما يقلل خطر مرض الشريان التاجي (CAD).
• خصائص HDL الحامية للشرايين: خصائص مضادة للأكسدة، مضادة للالتهابات، موسعة للأوعية (Vasodilator)، مضادة للتجلط، وحماية البطانة الداخلية (Endothelial Protection).

التعريف: مجموعة من الاضطرابات التي تشمل مستويات غير طبيعية (ارتفاع أو انخفاض) للبروتينات الدهنية، أو عيوباً في تكوين هذه الجسيمات.

أولاً: الاضطرابات الأولية (Primary Dyslipidemia - Genetic)

• Polygenic Hypercholesterolemia: ارتفاع LDL ناتج عن عيوب في جينات متعددة.
• Familial Hypercholesterolemia (FH): ارتفاع شديد جداً في LDL بسبب نقص نشاط مستقبلات LDL Receptors. (نوعان: Homozygous مبكر وقاتل قبل البلوغ، و Heterozygous شائع ومميز للشباب).
• Familial Hypertriglyceridemia: ارتفاع شديد في الدهون الثلاثية بسبب انخفاض نشاط إنزيم Lipoprotein Lipase (LPL).
• Chylomicronemia: ارتفاع هائل في الدهون الثلاثية نتيجة نقص LPL أو Apo C-II. لا تزيد خطر تصلب الشرايين ولكنها تهدد بـ التهاب البنكرياس الحاد (Pancreatitis)، وتتميز بمظهر سيروم حليبي (Milky serum) و Retinal Lipemia.
• Familial Combined Dyslipidemia: ارتفاع مشترك في TG و LDL بسبب الإفراط في إنتاج Apo B.

ثانياً: الاضطرابات الثانوية (Secondary Dyslipidemia)

• كريات الدم والسكري: Diabetic Dyslipidemia، السمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي (Metabolic Syndrome).
• أمراض الغدد والكلى: قصور الغدة الدرقية (Hypothyroidism)، المتلازمة الكلوية (Nephrotic Syndrome)، أمراض الكبد الركودية (Cholestatic liver disease).
• الأدوية: الستيرويدات، حاصرات بيتا غير الانتقائية، مدرات البول، الإستروجين، والسيكلوسبورين.

تُعرف بـ Atherogenic Dyslipidemia في T2DM وتتميز بالثالوث الشهير:

الآلية المرضية لمقاومة الإنسولين:

• تقليل نشاط إنزيم LPL مما يقلل استقلاب Chylomicrons و VLDL.
• زيادة إطلاق الأحماض الدهنية الحرة من الأنسجة الدهنية.
• زيادة تصنيع الأحماض الدهنية في الكبد وزيادة إنتاج الكبد لـ VLDL.

1. الفحص السريري (Clinical Examination):

• الورم الأصفر (Xanthomata):
  • Xanthelasma: ترسبات كوليسترول حول الجفون (ترتبط بارتفاع LDL).
  • Planar Xanthomata: ترسبات صفراء برتقالية بين الأصابع أو الأرداف (ترتبط بـ Familial Hypercholesterolemia).
  • Tendon Xanthoma: ترسبات في الأوتار الباسطة (اليد، وتر أخيل، المرفق) علامة على ارتفاع LDL الشديد.
• القوس القرني المبكر (Juvenile Arcus Lipoides): حلقة بيضاء أو رمادية معتمة حول حافة القرنية (غير معتادة في الأطفال).
• مؤشرات أخرى: قياس ضغط الدم، محيط الخصر (الخطير > 94 سم للرجال، > 80 سم للنساء)، ومؤشر الكاحل العضدي (Ankle Brachial Index - ABI).

2. القياسات المخبرية (Laboratory Measurements):

• Total Cholesterol (TC)
• LDL-C & HDL-C & Triglycerides (TG)
• Non-HDL-C = TC - HDL-C (يمثل إجمالي الجسيمات المحتوية على Apo B المسببة للتصلب).
• Apo B: يقدر العدد الفعلي للجسيمات المسببة للتصلب في البلازما، خاصة في حالات السمنة والسكري وارتفاع الدهون الثلاثية.

الهدف الأساسي هو تقليل خطر الإصابة بتصلب الشرايين القلبي الوعائي (ASCVD) مستقبلاً، ويعتمد ذلك على حساب درجات الخطورة (SCORE) والفئات التالية:

• خطر مرتفع جداً (Very High Risk): المصابون بـ ASCVD مؤكد، قصور كلوي شديد (eGFR < 30)، درجات SCORE ≥ 10%، أو مرضى FH مع عوامل خطر أخرى.
• خطر مرتفع (High Risk): ارتفاع شديد في عامل فردي مثل TC > 310 أو LDL > 190 أو ضغط ≥ 180/110، قصور كلوي متوسط، أو درجات SCORE 5-10%.
• الخطر المتوسط والمنخفض: بناءً على حسابات نسبة الخطورة لعشر سنوات (< 5% أو < 1%).

• 1. النظام الغذائي الصحي: تقليل الدهون المشبعة والمتحولة والدهون الضارة.
  • Trans Fats: يجب تجنبها تماماً (توجد في المارجرين، الكعك، المقليات)، لأنها ترفع LDL وتخفض HDL.
  • Plant Sterols & Stanols: تشبه الكوليسترول في تركيبها وتتنافس معه على الامتصاص المعوي مما يقلل امتصاصه (توجد في الفواكه، الخضروات، المكسرات، وزيت الصويا وزيت الزيتون البكر).
• 2. النشاط البدني: تمارين هوائية متوسطة الشدة لمدة 150 دقيقة/أسبوع، وتدريبات مقاومة 3 مرات أسبوعياً؛ تحسن الدهون، تخفض الضغط، وتقلل مقاومة الإنسولين.
• 3. فقدان الوزن: استهداف خسارة 7% من وزن الجسم كجزء من البرنامج.
• 4. الإقلاع عن التدخين (Smoking Cessation).

1. الستاتينات (Statins - HMG-CoA Reductase Inhibitors):
   • حجر الأساس الأساسي لخفض LDL-C عبر تثبيط تصنيع الكوليسترول داخلياً.
   • تقلل التهابات الأوعية الدموية (تخفض CRP) وتقلل Apo B و Non-HDL.
   • إلزامية لجميع مرضى السكري فوق سن 40 عاماً كوقاية أولية (وفق إرشادات ADA).
   • الأمثلة والشدة:
     • شدة عالية (High-intensity): Atorvastatin (40-80mg), Rosuvastatin (20-40mg) لتخفيض LDL بأكثر من 50%.
     • شدة منخفضة إلى متوسطة: Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin.
   • الآثار الجانبية: (تذكر بـ My Heavy Diabetic Nerve Ache): آلام العضلات والميوباثي (Myopathy بسبب نقص CoQ10)، تسمم كبدي طفيف (تارتفع الكبدية)، زيادة خطر السكري الجديد، واضطرابات عصبية خفيفة نادرة.
2. إزيتيميب (Ezetimibe): يقلل امتصاص الكوليسترول المعوي، يخفض LDL بنحو 18%، ويستخدم كعلاج ثنائي (Dual therapy) مع الستاتينات عند عدم بلوغ الهدف.
3. مثبطات حمض الصفراء (Bile Acid Sequestrants): مثل Cholestyramine. ترتبط بالأحماض الصفراوية في الأمعاء وتمنع إعادة امتصاصها، مما يجبر الكبد على استهلاك الكوليسترول لتصنيع المزيد منها.
4. الفريبرات (Fibrates): ممتازة لخفض الدهون الثلاثية (TG بنسبة 20-50%) ورفع HDL (10-20%). تستخدم في حالات فرط ثلاثي غليسيريد الدم والاضطراب المشترك.
5. زيوت السمك (Fish Oils / Omega-3): تخفض الدهون الثلاثية بنسبة 30-40%.

• مثبطات PCSK9 (PCSK9 Inhibitors): مثل Alirocumab و Evolocumab. تمنع بروتين PCSK9 الذي يدمر مستقبلات LDL، مما يترك عدداً هائلاً من المستقبلات على سطح الكبد لتنقية الدم من LDL بكفاءة غير مسبوقة.
• إنكليسييران (Inclisiran): علاج جيني بتقنية siRNA يستهدف تصنيع بروتين PCSK9، يُعطى بحقنة مرتين سنوياً فقط لتحقيق التزام طويل الأمد للمريض.
• حمض بيمبيدويك (Bempedoic Acid): مثبط لإنزيم ATP Citrate Lyase (قبل مرحلة HMG-CoA)، مفيد جداً للمرضى الذين يعانون من عدم تحمل الستاتينات (Statin-intolerant).
• مثبطات ANGPTL3: مثل Evinacumab، تعزز عمل LPL وتخفض بشدة TG و LDL (معتمدة لحالات فرط الكوليسترول العائلي المتماثل Homozygous FH).
• موانع ApoC-III: مثل Olezarsen، فعالة جداً في حالات فرط الدهون الثلاثية الشديد ومرض Chylomicronemia.